肾癌药物治疗 | 肾癌的药物治疗进展（一）
肾癌的药物治疗，简单搭个大纲吧，后面想把指南中重要的临床研究一项一项写一下，先挖个大坑。
VHL/HIF-α轴的发现是开发靶向药物治疗的基石，VHL缺失可以使肾癌患者体内大量生成VEGF。最早出现靶向VEGF的药物之一是单克隆抗体贝伐单抗，其与干扰素α-2a联合治疗可以使患者无进展生存期延长。随后，靶向VEGFR家族（VEGFR1, VEGFR2和VEGFR3）的口服酪氨酸激酶抑制（Tyrosine kinase inhibitors，TKIs）被批准应用于治疗肾癌，包括索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿昔替尼、卡博替尼、乐伐替尼和替沃扎尼等一系列靶向药物。其中舒尼替尼是最早批准且应用最广的药物之一，相对于干扰素治疗，舒尼替尼取得了更好的无进展生存期获益。帕唑帕尼对未经治疗的转移性肾癌与舒尼替尼具有相似的治疗效果。然而，虽然所有TKIs均可阻断VEGFR家族蛋白，但它们对这些VEGFR靶点和其他通路的活性程度不同，可能造成肾癌治疗效果减低产生耐药，研究提示靶向药物的序贯使用可以帮助患者克服耐药性。
肾癌具有较为独特的免疫原性，进一步加快了免疫治疗的临床应用。免疫细胞中含有免疫检查点，机体通过免疫检查点的开启或者关闭，来调节免疫细胞对外来入侵物或者体内异常物质（如癌细胞）的攻击作用。当免疫检查点开启时，免疫细胞的免疫作用就被关闭，目前免疫检查点抑制剂就是通过抑制免疫检查点而重启免疫细胞对癌细胞的杀伤作用。目前的免疫检查点主要包括程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）、B和T淋巴细胞衰减因子（B and T lymphocyte attenuator, BTLA）、T细胞免疫球蛋白黏蛋白3（T cell immunoglobulin mucin 3, TIM3）及淋巴细胞活化基因3（lymphocyte-activation gene 3, LAG3）。根据临床试验结果，纳武单抗联合伊匹单抗成为晚期肾癌一线治疗的免疫治疗方案。随后，研究发现抗VEGF治疗可以减少抑制性免疫细胞的浸润，进而提升免疫治疗的疗效，靶免联合治疗逐渐显现出更有效的治疗效果。帕博利珠单抗联合阿昔替尼、帕博利珠单抗联合乐伐替尼、纳武单抗联合卡博替尼逐渐成为晚期肾透明细胞癌的一线治疗。
随着新的治疗药物和多种联合疗法的出现，肾癌的药物治疗前景广阔。最近，2021年，Belzutifan被批准用于患VHL病相关肾癌、神经血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤患者的治疗。基于Belzutifan的研究显示， VHL病患者肾癌的客观缓解率为49% 。在VHL病中，肿瘤抑制基因VHL发生突变，导致HIF-2α异常转录激活下游分子，导致了肾癌的发生。基于HIF-2α在ccRCC癌变过程中的关键作用，多项试验正在研究HIF-2α抑制剂单药治疗或与免疫疗法或TKI联合治疗。
在过去的二十年里，肾癌的基础研究正在不断进行临床转化并取得巨大的治疗进展，这些理论基础是靶向治疗和免疫治疗成为肾癌治疗的基石。目前Belzutifan的治疗效果正在持续不断的受到研究者的关注，然而，对于患者而言，除了靶向治疗和免疫治疗，可选择的治疗方案仍然有限。因此，不断的探究肾癌的新的发生机制，为临床药物的研发和应用提供新的靶点和理论依据具有重要意义。
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